近期，顶尖学术期刊《科学》发表的一篇论文中，一支国际团队带来了开发新型镇痛剂的一项重要进展：他们发现的新化合物，具有与阿片类药物吗啡相似的镇痛效果，但没有抑制呼吸和成瘾等不良反应，并且有望适用于广泛的群体。主导该研究的德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的研究人员称，这是非阿片类镇痛剂开发过程的一个里程碑。

与阿片类药物靶向阿片类受体不同，新物质结合并激活的是一种肾上腺素受体（α2A-肾上腺素受体）。这是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在中枢神经系统中受激活后具有缓解疼痛的作用。已经有一些α2-肾上腺素受体激动剂，如右美托咪定（dexmedetomidine），被用于缓解疼痛，表明针对这一受体进行镇痛是可行的。然而，已有的α2-肾上腺素受体激动剂的适用范围非常有限，无法适用于广泛的患者群体。正如该研究的主要作者之一Peter Gmeiner教授指出：“右美托咪定具有强烈的镇静作用，这意味着只能在医院的重症监护环境中使用。”因此，这支研究团队决定寻找一种新的化合物，可以在没有镇静作用的情况下激活中枢神经系统的α2-肾上腺素受体。实验结果表明，有两个分子符合所需的标准，它们作为激动剂与α2A-肾上腺素受体结合形成复合物，实际结构与计算预测紧密关联，并且仅激活特定的G蛋白下游效应分子，启动的细胞信号通路比右美托咪定等已知的药物更具选择性。研究人员在此基础上对获得的化合物分子进行了优化，增强其有效性。在动物实验中，研究人员证明，全身给药后，这些激活剂可以在动物大脑中达到有效的浓度，并帮助动物缓解多种形式的痛感。“我们特别高兴的是，即使剂量超出镇痛所需的剂量很多，这些新化合物也都不会引起镇静。”Gmeineer教授说。青岛永展医药公司首席科学家卓敏院士表示：虽然这个是在受体激动剂水平上的化学结构创新，但是新的化合物仍是通过早已为人们所知的α2受体而产生作用。根据KoheiKoga等人于2020年发表在Mol Brain的研究报道，大脑的α2受体和脊髓背角α2受体对镇痛作用是完全相反的。α2的镇痛作用主要通过在脊髓背角抑制谷氨酸兴奋传递而产生，所以此化合物仍不能选择性地抑制慢性痛。相反，在大脑皮层及相关结构，α2类似药物会增加突触传递，产生痛觉过敏。在体内，去肾上腺素主要由蓝斑核（LC）投射的，Kohei Koga等人发现选择性的刺激LC会导致皮层传递增加，同时产生脊髓抑制作用。因此，这类药物在作用机制上仍无法克服以上困难，若口服给药，脊髓镇痛作用可能会被抵消掉。

参考资料： [1] Elissa A. Fink et al., Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor. Science (2022) Doi: 10.1126/science.abn7065. [2] Better than opiates: Researchers at FAU use adrenaline receptors for highly-effective analgesics. Retrieved Oct. 24, 2022 from https://www.fau.eu/2022/10/04/news/research/pain-relief-without-side-effects-and-addiction/ [3] Koga K, Yamada A, Song Q, Li XH, Chen QY, Liu RH, Ge J, Zhan C, Furue H, Zhuo M, Chen T. (2020) Ascending noradrenergic excitation from the locus coeruleus to the anterior cingulate cortex. Mol Brain. 13(1):49. doi: 10.1186/s13041-020-00586-5.